Критический шаг оптимизации формулы: как разные соотношения вспомогательных веществ влияют на растворение лекарств и судьбу проникания

Предыстория

Циклодекстрин, как распространённый фармацевтический препарат, обладает уникальной молекулярной структурой — в форме «полого цилиндра» с гидрофобной внутренней стенкой и гидрофильной внешней стенкой. Эта «внешне-дружелюбная и внутренне-дальная» характеристика позволяет ему инкапсулировать слаборастворимые молекулы лекарств в полости, формируя комплексы включения, что значительно повышает растворимость и стабильность препарата и снижает его раздражительность. На практике выбор правильного циклодекстрина — это только первый шаг. Доля вспомогательных веществ не менее важна. Только при правильном соотношении препарат может достичь идеального состояния между растворением и проникновением, действительно оказывая ожидаемый терапевтический эффект рецепта

.

Случай

Концентрация препарата в организме в организме зависит от его растворения и осмотического всасывания в тонком кишечнике. В данном случае API является щелочным препаратом класса BCSII, который осаждается в тонком кишечнике человеческого организма. В ходе эксперимента с эксципиентным скринингом было обнаружено, что подходящий эксципиент — циклодекстрин, способный усиливать эффект растворения препарата in vitro. Однако доля вспомогательного вещества, который должен смешивать с API для достижения идеального состояния между растворением и проникновением API, требует дополнительного экспериментального отбора.

Экспериментальная конструкция

В этом эксперименте использовалось исследование модели проникновения и метода совместимости API (метод совместимости API) в Raytor NCE DP для проведения сравнительного исследования совместимости 1:1 и 1:2 (API : excipients). Экспериментальные условия следующие:

Buffer .

Condition	Control	1:2 β-Cyclodextrin	1:1 β-Cyclodextrin
Server	Side Server pH 6.5 Buffer	pH 6.5 Buffer	pH 6.5
Buffer Acceptor	Side Buffer pH 7.4	Buffer pH 7.4	pH 7.4
Buffer Sample	API
Excipient	Добавлено	Согласно схеме с соотношением 1:2, β-циклодекстрин был введён в систему через 20 минут после начала эксперимента	Согласно схеме с соотношением 1:1, β циклодекстрин был введён в систему через 20 минут после начала эксперимента

.

Экспериментальные результаты

<рисунок class="wp-block-image size-large">

Изменения концентрации препарата на стороне донора

Изменения концентрации препарата на стороне акцептора

Выводы:

Донорская сторона (поведение растворения):

API (синяя линия) будет постепенно выпадать в осадке. После добавления β-циклодекстрина в течение 20 минут концентрация API перестала снижаться по сравнению с контрольной стадии, что указывает на то, что β-циклодекстрин может подавлять осадки препарата. Этот результат соответствует эксперименту растворения in vitro, проведённому заказчиком. Кроме того, независимо от того, является ли соотношение 1:1 (красная линия) или 1:2 (зелёная линия), концентрация препарата стабильно сохраняется и больше не снижается. Это доказывает, что циклодекстрин действительно эффективно ингибирует осаждение лекарств, а эффекты улучшения растворимости при этих двух соотношениях схожи

.

Акцепторная сторона (поведение проникновения):

Концентрация API (синяя линия) увеличивалась нормально, а его эффективная проницаемость (Peff) составляла -3,28, что относится к препаратам класса BCSII, что соответствует биологической классификации API. Однако после добавления β-циклодекстрина эффективная проницаемость препарата значительно снизилась. Кроме того, ингибирующий эффект соотношения 1:2 (зелёной линии) на осмос сильнее, чем у соотношения 1:1 (красная линия).

Это указывает на то, что добавление β-циклодекстрина действительно может эффективно повысить растворимость API, а его эффект на усиление растворения схож при разных соотношениях (1:1 и 1:2). Однако с точки зрения осмотического поглощения β-циклодекстрин проявляет значительный ингибирующий эффект, и этот тормозящий эффект усиливается с увеличением его коэффициента прибавления. То есть, чем больше вспомогательных веществ добавляется, тем значительнее становится снижение всасывания осмотического препарата.

Обсуждение

Это говорит о том, что вспомогательные материалы — это «палка о двух концах». Слепое преследование индекса растворимости и увеличение количества дополнительных веществ может стоить за счёт биодоступности. Она предупреждает, что скрининг и оптимизация дозировки вспомогательных веществ должны основываться на систематической оценке комплексного эффекта «растворения-проникновения». Модель PAPA, предоставленная Raytor NCE DP, точно помогает нам прогнозировать риски и принимать научные решения на ранней стадии.